TRF2 mantém a capacidade das células estaminais musculares de reparar tecidos

• O TRF2 ajuda a preservar a identidade das células-tronco musculares e a sua capacidade de reparar tecidos.
• Em camundongos sem TRF2, o músculo lesionado era gradualmente substituído por tecido adiposo e cicatricial.
• Em um modelo de distrofia muscular de Duchenne, a remoção do TRF2 acelerou a degeneração e reduziu a expectativa de vida dos animais.

Uma função inesperada de uma proteína conhecida por proteger os cromossomos

Pesquisadores da Escola de Medicina Perelman da Universidade da Pensilvânia descobriram que a proteína TRF2 é necessária não apenas para proteger os cromossomos. Ela também ajuda a preservar as propriedades das células-tronco musculares — células das quais depende a reparação dos tecidos após lesões. Os resultados do estudo foram publicados na revista Science Advances. Os autores acreditam que a descoberta pode apontar novos caminhos para o estudo de doenças musculares, mas, por si só, ainda não significa que haverá um tratamento.

Normalmente, as células-tronco musculares permanecem inativas durante a maior parte do tempo. Após uma lesão, entram em ação, multiplicam-se e participam na substituição do tecido muscular danificado. Em seguida, algumas células regressam ao estado de repouso, preservando uma reserva para lesões futuras. Por isso, é importante não só a capacidade das células de se dividirem durante a recuperação, mas também a preservação de uma população capaz de repetir este ciclo mais tarde.

Anteriormente, o TRF2 era estudado sobretudo como uma proteína que protege os telómeros — estruturas nas extremidades dos cromossomas que ajudam a protegê-los da degradação e de serem erradamente identificados como ADN danificado. O novo estudo acrescenta outra função a esta função já conhecida: a manutenção das instruções genéticas que determinam a identidade das células-tronco musculares. Em experiências laboratoriais, os níveis de TRF2 variaram à medida que as células passavam entre os estados de repouso, recuperação e reposição da reserva.

A perda da identidade celular compromete a regeneração muscular

Para descobrir o que acontece na ausência de TRF2, os cientistas removeram essa proteína das células-tronco musculares de camundongos de laboratório. A princípio, os músculos dos animais pareciam normais: os pesquisadores não observaram danos imediatos ao tecido preexistente. Com o tempo, porém, o número de células-tronco funcionais diminuiu. Como resultado, a capacidade dos músculos de responder a lesões foi se enfraquecendo gradualmente, embora a aparência inicial dos tecidos não indicasse nenhum problema evidente.

Os pesquisadores esperavam que as células sem TRF2 morressem: em outros tecidos, a perda dessa proteína pode levar a esse desfecho. Mas, nas células-tronco musculares, observou-se um quadro diferente. As células permaneciam vivas, mas perdiam os sinais moleculares necessários para desempenhar sua função especializada. Em outras palavras, o problema não era simplesmente a morte das células, mas a perda do programa biológico que lhes permite reconhecer e reparar o tecido muscular.

As consequências tornaram-se evidentes após a lesão muscular. Em vez de se regenerar tecido saudável, acumulavam-se gordura e tecido cicatricial. Essa substituição não devolve à musculatura sua função normal, por isso a perda da identidade das células-tronco está associada a uma grave deterioração da recuperação. A autora sênior do estudo, Fotini Mourkioti, observou que esse resultado muda a compreensão do papel do TRF2: a perda da identidade celular pode pôr em causa a própria possibilidade de recuperação após uma lesão.

Papel do TRF2 no modelo de distrofia muscular de Duchenne

A equipe também verificou a importância do TRF2 em um modelo de distrofia muscular de Duchenne — uma doença hereditária grave na qual os músculos enfraquecem e se deterioram progressivamente. Para um organismo com essa doença, manter o tecido muscular saudável e recuperá-lo é especialmente importante. No modelo em camundongos, a remoção do TRF2 das células-tronco musculares foi acompanhada por uma piora acentuada do quadro: a degeneração avançou mais rapidamente e a expectativa de vida dos animais afetados diminuiu.

Estes resultados indicam que a TRF2 ajuda a preservar o potencial regenerativo dos músculos, que já estão sob pressão devido a uma doença hereditária. No entanto, o estudo não prova que a proteína possa ser usada como tratamento pronto para a distrofia muscular de Duchenne. Os autores apontam uma possível via para pesquisas futuras: investigar se é possível atuar sobre o mecanismo identificado e, assim, apoiar a função das células estaminais. Os resultados apresentados não estabelecem a eficácia dessa abordagem como tratamento.

Também é importante considerar os limites dos testes realizados: as experiências descritas, que envolveram a remoção da TRF2, foram conduzidas em ratos, inclusive num modelo da doença. Elas mostram as consequências da perda da proteína nessas condições, mas não indicam que um método semelhante já tenha sido testado como tratamento em seres humanos. Também não foi determinado se é possível controlar com segurança os níveis ou a atividade da TRF2 para restaurar os tecidos. Por isso, o resultado prático do trabalho, neste momento, é a descoberta de um mecanismo biológico, e não uma recomendação clínica.

Conexão com a regulação gênica e questões para pesquisas futuras

Para entender como uma proteína pode desempenhar essa função, os pesquisadores estudaram sua interação com o genoma. Além de atuar nas extremidades dos cromossomos, TRF2 se liga a regiões reguladoras em diferentes áreas do genoma. Essas regiões participam do controle de quais genes estão ativos e quais estão inativos e, assim, influenciam o comportamento das células. Para as células-tronco musculares, é importante um padrão específico de atividade gênica, que mantém sua identidade e capacidade de regeneração.

Muitos trechos de DNA associados à TRF2 contêm estruturas chamadas quadruplexos G. Elas se formam em regiões ricas em guanina, quando o DNA se dobra em uma configuração incomum que envolve quatro cadeias ou segmentos em interação. Essas estruturas chamam a atenção dos cientistas, pois podem influenciar o funcionamento dos genes. Também são estudadas como possíveis alvos para terapias contra o câncer. A descrição do trabalho apresentada, porém, não relata que essa abordagem tenha sido testada em pacientes.

As observações também levantam uma questão mais ampla: como conciliar a capacidade de regeneração dos músculos esqueléticos com o fato de que o câncer originado no tecido muscular é relativamente raro. Os autores consideram que o estudo da TRF2 pode ajudar a investigar as diferenças entre a regeneração muscular e o desenvolvimento do câncer. Mas os resultados ainda não explicam essa diferença nem mostram que o mecanismo identificado previne tumores. Para chegar a essa conclusão, serão necessários mais estudos; por enquanto, foi estabelecido o papel da TRF2 na manutenção das células-tronco musculares.

Fonte: ScienceDaily