TRF2 сохраняет способность мышечных стволовых клеток восстанавливать ткань

• TRF2 помогает поддерживать идентичность мышечных стволовых клеток и их способность восстанавливать ткань.
• У мышей без TRF2 повреждённая мышца со временем замещалась жировой и рубцовой тканью.
• В модели дистрофии Дюшенна удаление TRF2 ускоряло дегенерацию и сокращало продолжительность жизни животных.

Неожиданная функция белка, известного защитой хромосом

Исследователи Медицинской школы Перельмана при Университете Пенсильвании обнаружили, что белок TRF2 нужен не только для защиты хромосом. Он также помогает сохранять свойства мышечных стволовых клеток — клеток, от которых зависит восстановление ткани после повреждений. Результаты работы опубликованы в журнале Science Advances. Авторы считают, что открытие может указать новые направления для изучения мышечных заболеваний, но само по себе пока не означает появления лечения.

В норме мышечные стволовые клетки большую часть времени находятся в неактивном состоянии. После травмы они включаются в работу, размножаются и участвуют в замене повреждённой мышечной ткани. Часть клеток затем возвращается в состояние покоя, сохраняя резерв для будущих повреждений. Поэтому важна не только способность клеток делиться в момент восстановления, но и сохранение популяции, которая сможет повторить этот цикл позднее.

Ранее TRF2 изучали прежде всего как белок, защищающий теломеры — структуры на концах хромосом, которые помогают предохранять их от разрушения и от ошибочного распознавания как повреждённой ДНК. Новая работа добавляет к этой известной функции другую: поддержание генетических инструкций, определяющих идентичность мышечных стволовых клеток. В лабораторных экспериментах уровень TRF2 менялся при переходах клеток между покоем, восстановлением и пополнением резерва.

Потеря клеточной идентичности нарушает восстановление мышц

Чтобы выяснить, что происходит без TRF2, учёные удалили этот белок из мышечных стволовых клеток лабораторных мышей. Сначала мышцы животных выглядели нормально: немедленного повреждения уже существующей ткани исследователи не наблюдали. Однако со временем количество функциональных стволовых клеток уменьшалось. В результате способность мышц отвечать на повреждения постепенно ослабевала, хотя первоначальный внешний вид тканей не указывал на явную проблему.

Исследователи ожидали, что лишённые TRF2 клетки погибнут: в других тканях потеря этого белка может приводить к такому исходу. Но в мышечных стволовых клетках наблюдалась иная картина. Клетки оставались живыми, однако утрачивали молекулярные признаки, необходимые для выполнения их специализированной роли. Иными словами, проблема заключалась не просто в гибели клеток, а в потере биологической программы, которая позволяет им распознавать и восстанавливать мышечную ткань.

Последствия стали заметны после повреждения мышц. Вместо восстановления здоровой ткани в ней накапливались жир и рубцовая ткань. Такое замещение не возвращает мышце нормальную функцию, поэтому потеря идентичности стволовых клеток связана с серьёзным ухудшением восстановления. Старший автор исследования Фотейни Муркиоти отметила, что этот результат меняет представление о роли TRF2: утрата клеточной идентичности может поставить под вопрос саму возможность восстановления после травмы.

Роль TRF2 в модели мышечной дистрофии Дюшенна

Команда также проверила значение TRF2 в модели мышечной дистрофии Дюшенна — тяжёлого наследственного заболевания, при котором мышцы постепенно слабеют и разрушаются. Для организма с таким заболеванием поддержание здоровой мышечной ткани и её восстановление особенно важны. В модели на мышах удаление TRF2 из мышечных стволовых клеток сопровождалось резким ухудшением состояния: дегенерация шла быстрее, а продолжительность жизни поражённых животных сокращалась.

Эти результаты указывают, что TRF2 помогает сохранять регенеративный потенциал мышц, уже испытывающих нагрузку из-за наследственного заболевания. Но исследование не доказывает, что белок можно использовать как готовую терапию дистрофии Дюшенна. Авторы говорят о возможном направлении для дальнейшей работы: изучить, удастся ли воздействовать на выявленный механизм и тем самым поддержать функцию стволовых клеток. Эффективность такого подхода в качестве лечения в представленных результатах не установлена.

Важно учитывать и пределы проведённой проверки: описанные эксперименты с удалением TRF2 проводились на мышах, в том числе в модели заболевания. Они показывают последствия потери белка в этих условиях, но не сообщают, что аналогичный метод уже проверен как лечение у людей. Не установлено и то, можно ли безопасно управлять уровнем или активностью TRF2 ради восстановления тканей. Поэтому практический результат работы сейчас — обнаруженный биологический механизм, а не клиническая рекомендация.

Связь с регуляцией генов и вопросы для дальнейших исследований

Чтобы разобраться, как белок может выполнять эту функцию, исследователи изучили его взаимодействие с геномом. Помимо работы на концах хромосом, TRF2 связывается с регуляторными участками в разных областях генома. Такие участки участвуют в управлении тем, какие гены активны, а какие выключены, и тем самым влияют на поведение клеток. Для мышечных стволовых клеток важен особый рисунок активности генов, поддерживающий их идентичность и способность к регенерации.

Многие участки ДНК, связанные с TRF2, содержат структуры, называемые G-квадруплексами. Они формируются в областях, богатых гуанином, когда ДНК складывается в необычную конфигурацию с участием четырёх взаимодействующих цепей или сегментов. Эти структуры привлекают внимание учёных, поскольку могут влиять на работу генов. Их также исследуют как возможные мишени для терапии рака. В представленном описании работы, однако, не сообщается о проверке такого подхода на пациентах.

Наблюдения открывают и более широкий вопрос: как сопоставить способность скелетных мышц к регенерации с тем, что рак, происходящий из мышечной ткани, встречается относительно редко. Авторы считают, что исследование TRF2 может помочь изучать различия между восстановлением мышц и развитием рака. Но результаты пока не объясняют эту разницу и не показывают, что найденный механизм предотвращает опухоли. Для такого вывода потребуются дальнейшие исследования; пока установлена роль TRF2 в поддержании мышечных стволовых клеток.

Источник: ScienceDaily