TRF2 préserve la capacité des cellules souches musculaires à réparer les tissus
- TRF2 contribue à préserver l’identité des cellules souches musculaires et leur capacité à réparer les tissus.
- Chez les souris dépourvues de TRF2, le muscle endommagé était progressivement remplacé par du tissu adipeux et cicatriciel.
- Dans un modèle de dystrophie de Duchenne, la suppression de TRF2 accélérait la dégénérescence et réduisait la durée de vie des animaux.
Une fonction inattendue pour une protéine connue pour protéger les chromosomes
Des chercheurs de la faculté de médecine Perelman de l’Université de Pennsylvanie ont découvert que la protéine TRF2 ne sert pas uniquement à protéger les chromosomes. Elle contribue aussi à préserver les propriétés des cellules souches musculaires, dont dépend la réparation des tissus après une lésion. Les résultats de l’étude ont été publiés dans la revue Science Advances. Selon les auteurs, cette découverte pourrait ouvrir de nouvelles pistes de recherche sur les maladies musculaires, mais elle ne signifie pas, à elle seule, qu’un traitement est sur le point d’être mis au point.
En temps normal, les cellules souches musculaires restent inactives la majeure partie du temps. Après une blessure, elles s’activent, se multiplient et contribuent au remplacement du tissu musculaire endommagé. Certaines cellules reviennent ensuite à l’état de repos, constituant une réserve pour de futures blessures. Il est donc important non seulement que les cellules puissent se diviser pendant la réparation, mais aussi que la population capable de répéter ce cycle plus tard soit préservée.
Jusqu’à présent, TRF2 était surtout étudiée comme une protéine qui protège les télomères — des structures situées aux extrémités des chromosomes, qui contribuent à les préserver de la dégradation et à éviter qu’ils soient identifiés à tort comme de l’ADN endommagé. De nouveaux travaux ajoutent à cette fonction connue un autre rôle : le maintien des instructions génétiques qui définissent l’identité des cellules souches musculaires. Lors d’expériences en laboratoire, le niveau de TRF2 variait lorsque les cellules passaient d’un état de repos à la réparation, puis au renouvellement de la réserve.
La perte de l’identité cellulaire perturbe la régénération musculaire
Pour déterminer ce qui se passe en l’absence de TRF2, les scientifiques ont supprimé cette protéine des cellules souches musculaires de souris de laboratoire. Au départ, les muscles des animaux semblaient normaux : les chercheurs n’ont observé aucune lésion immédiate des tissus déjà présents. Cependant, avec le temps, le nombre de cellules souches fonctionnelles a diminué. En conséquence, la capacité des muscles à réagir aux lésions s’est progressivement affaiblie, même si l’apparence initiale des tissus ne laissait pas présager de problème évident.
Les chercheurs s’attendaient à ce que les cellules privées de TRF2 meurent : dans d’autres tissus, la perte de cette protéine peut avoir cette conséquence. Mais les cellules souches musculaires ont présenté un tableau différent. Les cellules sont restées vivantes, mais ont perdu les marqueurs moléculaires nécessaires à leur rôle spécialisé. Autrement dit, le problème ne résidait pas simplement dans la mort des cellules, mais dans la perte du programme biologique qui leur permet de reconnaître et de réparer les tissus musculaires.
Les conséquences sont devenues visibles après une lésion musculaire. Au lieu de régénérer des tissus sains, les muscles accumulaient de la graisse et du tissu cicatriciel. Ce remplacement ne rétablit pas la fonction normale du muscle ; la perte d’identité des cellules souches est donc associée à une forte diminution de la capacité de régénération. L’autrice senior de l’étude, Fotini Mourkioti, a souligné que ce résultat change notre compréhension du rôle de TRF2 : la perte de l’identité cellulaire pourrait remettre en question la capacité même à se régénérer après une blessure.
Rôle de TRF2 dans un modèle de dystrophie musculaire de Duchenne
L’équipe a également étudié l’importance de TRF2 dans un modèle de dystrophie musculaire de Duchenne, une maladie héréditaire grave dans laquelle les muscles s’affaiblissent et se détériorent progressivement. Pour les personnes atteintes de cette maladie, il est particulièrement important de préserver des tissus musculaires sains et de les régénérer. Dans le modèle murin, la suppression de TRF2 dans les cellules souches musculaires s’est accompagnée d’une forte aggravation de l’état des animaux : la dégénérescence progressait plus rapidement et leur espérance de vie diminuait.
Ces résultats indiquent que TRF2 contribue à préserver le potentiel régénératif de muscles déjà mis à rude épreuve par une maladie héréditaire. Toutefois, l’étude ne prouve pas que cette protéine puisse être utilisée comme traitement de la dystrophie musculaire de Duchenne. Les auteurs évoquent une piste à explorer : déterminer s’il est possible d’agir sur le mécanisme identifié afin de soutenir la fonction des cellules souches. Les résultats présentés n’établissent pas l’efficacité de cette approche comme traitement.
Il importe également de tenir compte des limites des travaux menés : les expériences décrites, qui consistaient à supprimer TRF2, ont été réalisées chez des souris, notamment dans un modèle de la maladie. Elles montrent les conséquences de la perte de cette protéine dans ces conditions, mais n’indiquent pas qu’une méthode similaire ait déjà été testée comme traitement chez l’humain. Il n’est pas non plus établi qu’il soit possible de moduler sans danger le niveau ou l’activité de TRF2 afin de restaurer les tissus. À ce stade, le résultat concret de ces travaux est donc la mise en évidence d’un mécanisme biologique, et non une recommandation clinique.
Lien avec la régulation des gènes et pistes de recherche futures
Pour comprendre comment une protéine peut remplir cette fonction, les chercheurs ont étudié ses interactions avec le génome. En plus d’agir aux extrémités des chromosomes, TRF2 se lie à des régions régulatrices dans différentes parties du génome. Ces régions participent au contrôle des gènes actifs ou inactifs et influencent ainsi le comportement des cellules. Pour les cellules souches musculaires, un profil particulier d’activité génique est important, car il contribue à maintenir leur identité et leur capacité de régénération.
De nombreux sites de l’ADN associés à TRF2 contiennent des structures appelées G-quadruplexes. Elles se forment dans des régions riches en guanine, lorsque l’ADN se replie selon une configuration inhabituelle faisant intervenir quatre brins ou segments qui interagissent. Ces structures attirent l’attention des scientifiques, car elles peuvent influer sur le fonctionnement des gènes. Elles sont également étudiées comme cibles potentielles pour le traitement du cancer. Toutefois, la description des travaux présentée ne fait pas état d’essais de cette approche chez des patients.
Ces observations soulèvent aussi une question plus générale : comment concilier la capacité des muscles squelettiques à se régénérer avec le fait que les cancers issus du tissu musculaire sont relativement rares ? Les auteurs estiment que l’étude de TRF2 pourrait aider à examiner les différences entre la réparation musculaire et le développement du cancer. Mais les résultats n’expliquent pas encore cette différence et ne montrent pas que le mécanisme découvert empêche la formation de tumeurs. Il faudra mener d’autres études pour parvenir à une telle conclusion ; pour l’instant, le rôle de TRF2 dans le maintien des cellules souches musculaires a été établi.
Source : ScienceDaily
