TRF2 preserva la capacità delle cellule staminali muscolari di riparare i tessuti

• TRF2 contribuisce a mantenere l’identità delle cellule staminali muscolari e la loro capacità di riparare i tessuti.
• Nei topi privi di TRF2, col tempo il muscolo danneggiato veniva sostituito da tessuto adiposo e cicatriziale.
• In un modello di distrofia di Duchenne, la rimozione di TRF2 accelerava la degenerazione e riduceva la durata della vita degli animali.

Una funzione inaspettata di una proteina nota per proteggere i cromosomi

I ricercatori della Perelman School of Medicine dell’Università della Pennsylvania hanno scoperto che la proteina TRF2 è necessaria non solo per proteggere i cromosomi. Contribuisce anche a preservare le caratteristiche delle cellule staminali muscolari, da cui dipende la riparazione dei tessuti dopo una lesione. I risultati dello studio sono stati pubblicati sulla rivista Science Advances. Secondo gli autori, la scoperta potrebbe indicare nuove direzioni per lo studio delle malattie muscolari, ma da sola non significa che sia imminente un trattamento.

Normalmente, le cellule staminali muscolari rimangono inattive per la maggior parte del tempo. Dopo una lesione, si attivano, si moltiplicano e contribuiscono a sostituire il tessuto muscolare danneggiato. Alcune cellule tornano poi allo stato di quiescenza, conservando una riserva per eventuali lesioni future. Perciò è importante non solo che le cellule siano in grado di dividersi durante il recupero, ma anche che si mantenga una popolazione capace di ripetere questo ciclo in seguito.

In precedenza, TRF2 era stato studiato soprattutto come proteina che protegge i telomeri, strutture situate alle estremità dei cromosomi che contribuiscono a proteggerli dalla degradazione e dal riconoscimento errato come DNA danneggiato. Il nuovo studio affianca a questa funzione nota un altro ruolo: mantenere le istruzioni genetiche che determinano l’identità delle cellule staminali muscolari. Negli esperimenti di laboratorio, i livelli di TRF2 variavano quando le cellule passavano dalla quiescenza al recupero e al reintegro della riserva.

La perdita dell’identità cellulare compromette la rigenerazione muscolare

Per capire cosa accade in assenza di TRF2, gli scienziati hanno rimosso questa proteina dalle cellule staminali muscolari di topi da laboratorio. Inizialmente i muscoli degli animali apparivano normali: i ricercatori non hanno osservato danni immediati ai tessuti già esistenti. Con il tempo, però, il numero di cellule staminali funzionali diminuiva. Di conseguenza, la capacità dei muscoli di rispondere ai danni si indeboliva gradualmente, anche se l’aspetto iniziale dei tessuti non indicava problemi evidenti.

I ricercatori si aspettavano che le cellule prive di TRF2 morissero: in altri tessuti, la perdita di questa proteina può portare a questo esito. Nelle cellule staminali muscolari, però, si osservava un quadro diverso. Le cellule restavano vive, ma perdevano i tratti molecolari necessari a svolgere il loro ruolo specializzato. In altre parole, il problema non era semplicemente la morte cellulare, ma la perdita del programma biologico che consente loro di riconoscere e riparare il tessuto muscolare.

Le conseguenze sono diventate evidenti dopo il danno muscolare. Invece di rigenerare tessuto sano, si accumulavano grasso e tessuto cicatriziale. Questa sostituzione non restituisce al muscolo la sua normale funzionalità, perciò la perdita dell’identità delle cellule staminali è associata a un grave peggioramento della rigenerazione. L’autrice senior dello studio, Fotini Mourkioti, ha osservato che questo risultato cambia il modo di considerare il ruolo di TRF2: la perdita dell’identità cellulare può mettere in discussione la stessa possibilità di rigenerarsi dopo una lesione.

Il ruolo di TRF2 in un modello di distrofia muscolare di Duchenne

Il team ha inoltre verificato l’importanza di TRF2 in un modello di distrofia muscolare di Duchenne, una grave malattia ereditaria in cui i muscoli si indeboliscono e si deteriorano progressivamente. Per un organismo affetto da questa malattia, mantenere sano il tessuto muscolare e rigenerarlo è particolarmente importante. Nel modello murino, la rimozione di TRF2 dalle cellule staminali muscolari era accompagnata da un netto peggioramento delle condizioni: la degenerazione procedeva più rapidamente e la durata della vita degli animali colpiti si riduceva.

Questi risultati indicano che TRF2 contribuisce a preservare il potenziale rigenerativo dei muscoli già sottoposti allo stress di una malattia ereditaria. Tuttavia, lo studio non dimostra che la proteina possa essere utilizzata come terapia già pronta per la distrofia di Duchenne. Gli autori indicano una possibile direzione per ulteriori ricerche: verificare se sia possibile intervenire sul meccanismo individuato e, così facendo, sostenere la funzione delle cellule staminali. I risultati presentati non stabiliscono l’efficacia di questo approccio come trattamento.

È importante considerare anche i limiti delle verifiche effettuate: gli esperimenti descritti, in cui TRF2 è stato eliminato, sono stati condotti sui topi, anche in un modello della malattia. Mostrano le conseguenze della perdita della proteina in queste condizioni, ma non indicano che un metodo analogo sia già stato testato come trattamento negli esseri umani. Non è stato inoltre stabilito se sia possibile modulare in sicurezza i livelli o l’attività di TRF2 allo scopo di rigenerare i tessuti. Pertanto, al momento il risultato concreto del lavoro è l’individuazione di un meccanismo biologico, non una raccomandazione clinica.

Collegamento con la regolazione genica e domande per ricerche future

Per capire come una proteina possa svolgere questa funzione, i ricercatori hanno studiato la sua interazione con il genoma. Oltre ad agire alle estremità dei cromosomi, TRF2 si lega a regioni regolatorie in diverse aree del genoma. Queste regioni contribuiscono a controllare quali geni siano attivi e quali spenti, influenzando così il comportamento delle cellule. Per le cellule staminali muscolari è importante uno specifico schema di attività genica, che ne sostiene l’identità e la capacità di rigenerarsi.

Molte regioni del DNA associate a TRF2 contengono strutture chiamate G-quadruplex. Si formano in regioni ricche di guanina, quando il DNA si ripiega in una configurazione insolita che coinvolge quattro filamenti o segmenti interagenti. Queste strutture attirano l’attenzione degli scienziati perché possono influenzare l’attività dei geni. Sono inoltre studiate come possibili bersagli per le terapie contro il cancro. La descrizione dello studio presentato, tuttavia, non riferisce che questo approccio sia stato sperimentato sui pazienti.

Le osservazioni sollevano anche una questione più ampia: come conciliare la capacità dei muscoli scheletrici di rigenerarsi con il fatto che i tumori originati dal tessuto muscolare siano relativamente rari. Gli autori ritengono che lo studio di TRF2 possa aiutare a indagare le differenze tra la rigenerazione muscolare e lo sviluppo del cancro. I risultati, tuttavia, non spiegano ancora questa differenza né dimostrano che il meccanismo individuato prevenga i tumori. Per arrivare a questa conclusione saranno necessari ulteriori studi; per ora è stato accertato il ruolo di TRF2 nel mantenimento delle cellule staminali muscolari.

Fonte: ScienceDaily