TRF2 зберігає здатність м’язових стовбурових клітин відновлювати тканини
- TRF2 допомагає підтримувати ідентичність м’язових стовбурових клітин та їхню здатність відновлювати тканину.
- У мишей без TRF2 пошкоджений м’яз із часом заміщувався жировою та рубцевою тканиною.
- У моделі дистрофії Дюшенна видалення TRF2 прискорювало дегенерацію та скорочувало тривалість життя тварин.
Неочікувана функція білка, відомого своєю роллю в захисті хромосом
Дослідники Медичної школи Перельмана при Університеті Пенсильванії виявили, що білок TRF2 потрібен не лише для захисту хромосом. Він також допомагає зберігати властивості м’язових стовбурових клітин — клітин, від яких залежить відновлення тканини після пошкоджень. Результати роботи опубліковано в журналі Science Advances. Автори вважають, що це відкриття може вказати на нові напрями дослідження м’язових захворювань, але саме по собі поки що не означає появи лікування.
У нормі м’язові стовбурові клітини більшу частину часу перебувають у неактивному стані. Після травми вони активуються, розмножуються й беруть участь у заміщенні пошкодженої м’язової тканини. Частина клітин потім повертається у стан спокою, зберігаючи резерв на випадок майбутніх ушкоджень. Тому важлива не лише здатність клітин ділитися під час відновлення, а й збереження популяції, яка зможе повторити цей цикл пізніше.
Раніше TRF2 вивчали передусім як білок, що захищає теломери — структури на кінцях хромосом, які допомагають уберегти їх від руйнування та помилкового розпізнавання як пошкодженої ДНК. Нова робота додає до цієї відомої функції іншу: підтримання генетичних інструкцій, що визначають ідентичність м’язових стовбурових клітин. У лабораторних експериментах рівень TRF2 змінювався під час переходів клітин між станами спокою, відновлення та поповнення резерву.
Втрата клітинної ідентичності порушує відновлення м’язів
Щоб з’ясувати, що відбувається без TRF2, науковці видалили цей білок із м’язових стовбурових клітин лабораторних мишей. Спочатку м’язи тварин мали нормальний вигляд: дослідники не спостерігали негайного пошкодження вже наявної тканини. Однак з часом кількість функціональних стовбурових клітин зменшувалася. У результаті здатність м’язів реагувати на ушкодження поступово слабшала, хоча початковий зовнішній вигляд тканин не вказував на очевидну проблему.
Дослідники очікували, що клітини, позбавлені TRF2, загинуть: в інших тканинах втрата цього білка може призводити до такого наслідку. Але в м’язових стовбурових клітинах спостерігалася інша картина. Клітини залишалися живими, однак втрачали молекулярні ознаки, необхідні для виконання їхньої спеціалізованої ролі. Інакше кажучи, проблема полягала не просто в загибелі клітин, а у втраті біологічної програми, яка дає їм змогу розпізнавати та відновлювати м’язову тканину.
Наслідки стали помітними після пошкодження м’язів. Замість відновлення здорової тканини в них накопичувалися жир і рубцева тканина. Така заміна не повертає м’язам нормальної функції, тому втрата ідентичності стовбурових клітин пов’язана із серйозним погіршенням відновлення. Старша авторка дослідження Фотейні Муркіоті зазначила, що цей результат змінює уявлення про роль TRF2: втрата клітинної ідентичності може поставити під сумнів саму можливість відновлення після травми.
Роль TRF2 у моделі м’язової дистрофії Дюшенна
Команда також перевірила значення TRF2 у моделі м’язової дистрофії Дюшенна — тяжкого спадкового захворювання, за якого м’язи поступово слабшають і руйнуються. Для організму з таким захворюванням особливо важливо підтримувати здорову м’язову тканину та відновлювати її. У моделі на мишах видалення TRF2 із м’язових стовбурових клітин супроводжувалося різким погіршенням стану: дегенерація відбувалася швидше, а тривалість життя уражених тварин скорочувалася.
Ці результати свідчать, що TRF2 допомагає зберігати регенеративний потенціал м’язів, які вже зазнають навантаження через спадкове захворювання. Але дослідження не доводить, що білок можна використовувати як готову терапію дистрофії Дюшенна. Автори говорять про можливий напрям подальшої роботи: з’ясувати, чи вдасться впливати на виявлений механізм і таким чином підтримати функцію стовбурових клітин. Ефективність такого підходу як лікування в представлених результатах не встановлена.
Важливо враховувати й обмеження проведеної перевірки: описані експерименти з видаленням TRF2 проводили на мишах, зокрема в моделі захворювання. Вони показують наслідки втрати білка за цих умов, але не свідчать про те, що аналогічний метод уже перевірено як лікування людей. Не встановлено й того, чи можна безпечно керувати рівнем або активністю TRF2 для відновлення тканин. Тож практичний результат цієї роботи наразі — виявлений біологічний механізм, а не клінічна рекомендація.
Зв’язок із регуляцією генів і питання для подальших досліджень
Щоб з’ясувати, як білок може виконувати цю функцію, дослідники вивчили його взаємодію з геномом. Окрім роботи на кінцях хромосом, TRF2 зв’язується з регуляторними ділянками в різних областях геному. Ці ділянки беруть участь у регулюванні того, які гени активні, а які вимкнені, і таким чином впливають на поведінку клітин. Для м’язових стовбурових клітин важливий особливий профіль активності генів, що підтримує їхню ідентичність і здатність до регенерації.
Багато ділянок ДНК, пов’язаних із TRF2, містять структури, які називають G-квадруплексами. Вони формуються в областях, багатих на гуанін, коли ДНК складається в незвичну конфігурацію за участю чотирьох взаємодіючих ланцюгів або сегментів. Ці структури привертають увагу науковців, оскільки можуть впливати на роботу генів. Їх також досліджують як можливі мішені для терапії раку. Однак у представленому описі роботи не повідомляється про перевірку такого підходу на пацієнтах.
Спостереження порушують і ширше питання: як поєднати здатність скелетних м’язів до регенерації з тим, що рак, який походить із м’язової тканини, трапляється відносно рідко. Автори вважають, що дослідження TRF2 може допомогти вивчити відмінності між відновленням м’язів і розвитком раку. Але результати поки що не пояснюють цієї різниці й не свідчать про те, що виявлений механізм запобігає утворенню пухлин. Для такого висновку знадобляться подальші дослідження; наразі встановлено роль TRF2 у підтриманні м’язових стовбурових клітин.
Джерело: ScienceDaily
