TRF2 conserva la capacidad de las células madre musculares para reparar el tejido

• TRF2 ayuda a mantener la identidad de las células madre musculares y su capacidad para reparar el tejido.
• En ratones sin TRF2, el músculo dañado fue reemplazado con el tiempo por tejido adiposo y cicatricial.
• En un modelo de distrofia de Duchenne, la eliminación de TRF2 aceleró la degeneración y acortó la esperanza de vida de los animales.

Una función inesperada de una proteína conocida por proteger los cromosomas

Investigadores de la Facultad de Medicina Perelman de la Universidad de Pensilvania descubrieron que la proteína TRF2 no solo es necesaria para proteger los cromosomas. También ayuda a preservar las propiedades de las células madre musculares, de las que depende la reparación del tejido tras una lesión. Los resultados del estudio se publicaron en la revista Science Advances. Los autores consideran que este descubrimiento podría abrir nuevas vías para investigar las enfermedades musculares, aunque por sí solo no significa que vaya a desarrollarse un tratamiento.

Normalmente, las células madre musculares permanecen inactivas la mayor parte del tiempo. Tras una lesión, se activan, se multiplican y participan en la sustitución del tejido muscular dañado. Después, algunas células vuelven al estado de reposo y conservan una reserva para futuras lesiones. Por eso, no solo es importante que las células puedan dividirse durante la recuperación, sino también que se mantenga una población capaz de repetir este ciclo más adelante.

Anteriormente, TRF2 se había estudiado principalmente como una proteína que protege los telómeros, estructuras situadas en los extremos de los cromosomas que ayudan a protegerlos de la degradación y de ser reconocidos erróneamente como ADN dañado. El nuevo estudio añade otra función a esta ya conocida: mantener las instrucciones genéticas que determinan la identidad de las células madre musculares. En experimentos de laboratorio, los niveles de TRF2 variaron cuando las células pasaban del reposo a la recuperación y a la reposición de la reserva.

La pérdida de identidad celular altera la regeneración muscular

Para averiguar qué ocurre en ausencia de TRF2, los científicos eliminaron esta proteína de las células madre musculares de ratones de laboratorio. Al principio, los músculos de los animales parecían normales: los investigadores no observaron daños inmediatos en el tejido existente. Sin embargo, con el tiempo disminuyó el número de células madre funcionales. Como resultado, la capacidad de los músculos para responder a las lesiones se debilitó gradualmente, aunque el aspecto inicial de los tejidos no indicaba ningún problema evidente.

Los investigadores esperaban que las células sin TRF2 murieran: en otros tejidos, la pérdida de esta proteína puede tener ese resultado. Pero en las células madre musculares se observó algo distinto. Las células seguían vivas, pero perdían las características moleculares necesarias para desempeñar su función especializada. En otras palabras, el problema no era simplemente la muerte celular, sino la pérdida del programa biológico que les permite reconocer y reparar el tejido muscular.

Las consecuencias se hicieron evidentes tras el daño muscular. En lugar de regenerarse, el tejido sano fue sustituido por grasa y tejido cicatricial. Esta sustitución no devuelve al músculo su función normal, por lo que la pérdida de identidad de las células madre está relacionada con un grave deterioro de la regeneración. La autora principal del estudio, Fotini Mourkioti, señaló que este resultado cambia la forma de entender el papel de TRF2: la pérdida de identidad celular puede poner en duda la propia capacidad de regenerarse tras una lesión.

El papel de TRF2 en un modelo de distrofia muscular de Duchenne

El equipo también examinó la importancia de TRF2 en un modelo de distrofia muscular de Duchenne, una grave enfermedad hereditaria en la que los músculos se debilitan y deterioran progresivamente. Para un organismo afectado por esta enfermedad, mantener un tejido muscular sano y regenerarlo es especialmente importante. En el modelo de ratón, la eliminación de TRF2 de las células madre musculares se acompañó de un rápido empeoramiento: la degeneración avanzó más deprisa y se redujo la esperanza de vida de los animales afectados.

Estos resultados indican que TRF2 ayuda a conservar el potencial regenerativo de los músculos que ya están sometidos a estrés debido a una enfermedad hereditaria. Sin embargo, el estudio no demuestra que esta proteína pueda utilizarse como un tratamiento listo para aplicar contra la distrofia muscular de Duchenne. Los autores señalan una posible línea de investigación futura: estudiar si es posible actuar sobre el mecanismo identificado y, de ese modo, apoyar la función de las células madre. Los resultados presentados no establecen la eficacia de este enfoque como tratamiento.

También es importante tener en cuenta los límites de las pruebas realizadas: los experimentos descritos, en los que se eliminó TRF2, se llevaron a cabo en ratones, incluso en un modelo de la enfermedad. Muestran las consecuencias de la pérdida de la proteína en esas condiciones, pero no indican que un método similar ya se haya probado como tratamiento en personas. Tampoco se ha establecido si es posible controlar de forma segura el nivel o la actividad de TRF2 para restaurar los tejidos. Por tanto, el resultado práctico del trabajo por ahora es la identificación de un mecanismo biológico, no una recomendación clínica.

Vínculo con la regulación génica y preguntas para futuras investigaciones

Para comprender cómo una proteína puede desempeñar esta función, los investigadores estudiaron su interacción con el genoma. Además de actuar en los extremos de los cromosomas, TRF2 se une a regiones reguladoras en distintas partes del genoma. Estas regiones participan en el control de qué genes están activos y cuáles están apagados y, de ese modo, influyen en el comportamiento de las células. En las células madre musculares, es importante un patrón específico de actividad génica que mantiene su identidad y su capacidad de regeneración.

Muchos sitios del ADN asociados con TRF2 contienen estructuras llamadas G-cuádruplexos. Se forman en regiones ricas en guanina cuando el ADN se pliega en una configuración inusual que involucra cuatro cadenas o segmentos que interactúan. Estas estructuras atraen la atención de los científicos porque pueden influir en la actividad de los genes. También se investigan como posibles dianas terapéuticas contra el cáncer. Sin embargo, la descripción del estudio presentada no informa de que este enfoque se haya probado en pacientes.

Las observaciones plantean también una cuestión más amplia: cómo conciliar la capacidad regenerativa del músculo esquelético con el hecho de que el cáncer originado en el tejido muscular sea relativamente poco frecuente. Los autores consideran que el estudio de TRF2 puede ayudar a investigar las diferencias entre la reparación muscular y el desarrollo del cáncer. Pero, por ahora, los resultados no explican esa diferencia ni muestran que el mecanismo descubierto prevenga los tumores. Para llegar a esa conclusión se necesitarán más estudios; por el momento, se ha establecido que TRF2 desempeña un papel en el mantenimiento de las células madre musculares.

Fuente: ScienceDaily