TRF2维持肌肉干细胞修复组织的能力

• TRF2有助于维持肌肉干细胞的特性及其修复组织的能力。
• 在缺乏TRF2的小鼠体内，受损肌肉会随着时间推移被脂肪组织和瘢痕组织取代。
• 在杜氏肌营养不良症模型中，移除TRF2会加速退化，并缩短动物的寿命。

一种以保护染色体著称的蛋白质的意外功能

宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的研究人员发现，TRF2蛋白不仅能保护染色体，还有助于维持肌肉干细胞的特性——组织受损后的修复有赖于这些细胞。研究结果发表于《科学进展》期刊。作者认为，这项发现可能为研究肌肉疾病指明新的方向，但这本身并不意味着治疗方法即将问世。

通常情况下，肌肉干细胞大部分时间处于不活跃状态。受伤后，它们会被激活，进行增殖，并参与替换受损的肌肉组织。随后，部分细胞会重新进入静息状态，为未来的损伤保留储备。因此，细胞在修复过程中分裂的能力固然重要，保留一群能够在日后再次完成这一循环的细胞也同样重要。

此前，TRF2主要被作为一种保护端粒的蛋白质来研究。端粒是位于染色体末端的结构，有助于保护染色体免遭破坏，也避免其被错误地识别为受损DNA。新的研究在这一已知功能之外，又发现了另一项功能：维持决定肌肉干细胞身份的遗传指令。在实验室实验中，随着细胞在静息、修复和补充储备等状态之间转换，TRF2的水平也会发生变化。

细胞身份丧失会损害肌肉修复

为了弄清楚缺少 TRF2 会发生什么，科学家从实验小鼠的肌肉干细胞中移除了这种蛋白质。起初，动物的肌肉看起来很正常：研究人员没有观察到现有组织受到即时损伤。然而，随着时间推移，功能性干细胞的数量逐渐减少。因此，肌肉应对损伤的能力也逐渐减弱，尽管组织最初的外观并未显示出明显问题。

研究人员原以为，缺少 TRF2 的细胞会死亡：在其他组织中，失去这种蛋白质可能会导致这种结果。但在肌肉干细胞中，情况有所不同。细胞仍然存活，却失去了发挥其特定作用所必需的分子标志。换言之，问题不仅仅是细胞死亡，而是它们失去了识别和修复肌肉组织所需的生物程序。

肌肉受损后，后果开始显现。健康组织没有得到修复，反而有脂肪和瘢痕组织在其中积聚。这种替代无法让肌肉恢复正常功能，因此干细胞身份的丧失与修复能力严重受损有关。研究资深作者 Fotini Mourkioti 指出，这一结果改变了人们对 TRF2 作用的认识：细胞身份的丧失可能会让受伤后的修复本身成为不可能。

TRF2 在杜氏肌营养不良模型中的作用

研究团队还在杜氏肌营养不良模型中检验了 TRF2 的作用。这是一种严重的遗传性疾病，会导致肌肉逐渐衰弱和退化。对于患者而言，维持健康的肌肉组织并促进其修复尤为重要。在小鼠模型中，从肌肉干细胞中去除 TRF2 伴随着病情急剧恶化：肌肉退化加快，患病动物的寿命也缩短了。

这些结果表明，TRF2有助于维持肌肉的再生潜能，即使这些肌肉已经因遗传性疾病而承受负担。不过，这项研究并未证明这种蛋白可以作为杜氏肌营养不良症的现成疗法。作者提出了一个值得进一步研究的方向：探究能否干预所发现的机制，从而支持干细胞的功能。现有结果尚未证实这种方法作为治疗手段的有效性。

还应注意这项研究的局限：文中描述的TRF2敲除实验是在小鼠身上进行的，其中包括疾病模型。这些实验显示了在这些条件下失去该蛋白所产生的影响，但并未表明类似方法已在人类身上作为疗法接受过验证。目前也尚不清楚，能否安全地调控TRF2的水平或活性来促进组织修复。因此，这项工作的实际成果目前是发现了一种生物学机制，而非提出临床建议。

与基因调控的联系及后续研究问题

为了弄清这种蛋白如何发挥这一功能，研究人员研究了它与基因组的相互作用。除了在染色体末端发挥作用外，TRF2还会与基因组不同区域的调控区结合。这些区域参与控制哪些基因处于激活状态、哪些基因处于关闭状态，从而影响细胞的行为。对于肌肉干细胞而言，特定的基因活性模式十分重要，它有助于维持这些细胞的特性和再生能力。

许多与 TRF2 相关的 DNA 区域含有称为 G-四链体的结构。它们形成于富含鸟嘌呤的区域，此时 DNA 折叠成一种特殊构型，其中有四条相互作用的链或片段参与其中。这些结构引起了科学家的关注，因为它们可能影响基因的活动。研究人员也在探索将其作为癌症治疗的潜在靶点。不过，所介绍的研究报告并未提及在患者身上检验过这种方法。

这些观察还引出了一个更广泛的问题：如何将骨骼肌的再生能力与一种现象相比较——源自肌肉组织的癌症相对少见。作者认为，对 TRF2 的研究或许有助于探究肌肉修复与癌症发展之间的差异。但目前的结果尚不能解释这种差异，也未能证明所发现的机制可以预防肿瘤。要得出这样的结论，还需要进一步研究；目前已经确认的是 TRF2 在维持肌肉干细胞方面发挥作用。

来源：ScienceDaily