TRF2 erhält die Fähigkeit von Muskelstammzellen, Gewebe zu regenerieren
- TRF2 trägt dazu bei, die Identität von Muskelstammzellen und ihre Fähigkeit zur Gewebereparatur zu erhalten.
- Bei Mäusen ohne TRF2 wurde geschädigter Muskel mit der Zeit durch Fett- und Narbengewebe ersetzt.
- Im Modell der Duchenne-Muskeldystrophie beschleunigte die Entfernung von TRF2 die Degeneration und verkürzte die Lebensdauer der Tiere.
Eine unerwartete Funktion eines Proteins, das für den Schutz der Chromosomen bekannt ist
Forschende der Perelman School of Medicine an der University of Pennsylvania haben entdeckt, dass das Protein TRF2 nicht nur zum Schutz der Chromosomen benötigt wird. Es trägt auch dazu bei, die Eigenschaften von Muskelstammzellen zu erhalten – jener Zellen, von denen die Gewebereparatur nach Verletzungen abhängt. Die Ergebnisse wurden in der Zeitschrift Science Advances veröffentlicht. Die Autorinnen und Autoren sind der Ansicht, dass die Entdeckung neue Forschungsansätze für Muskelerkrankungen aufzeigen könnte, für sich genommen jedoch noch keine Behandlung bedeutet.
Normalerweise befinden sich Muskelstammzellen die meiste Zeit in einem inaktiven Zustand. Nach einer Verletzung werden sie aktiv, vermehren sich und tragen dazu bei, beschädigtes Muskelgewebe zu ersetzen. Ein Teil der Zellen kehrt anschließend in den Ruhezustand zurück und bewahrt so eine Reserve für künftige Verletzungen. Daher ist nicht nur die Fähigkeit der Zellen wichtig, sich während der Regeneration zu teilen, sondern auch der Erhalt einer Population, die diesen Zyklus später erneut durchlaufen kann.
TRF2 wurde bislang vor allem als Protein untersucht, das Telomere schützt – Strukturen an den Enden der Chromosomen, die dazu beitragen, sie vor Schäden und davor zu bewahren, fälschlicherweise als beschädigte DNA erkannt zu werden. Die neue Arbeit ergänzt diese bekannte Funktion um eine weitere: die Aufrechterhaltung der genetischen Anweisungen, die die Identität von Muskelstammzellen bestimmen. In Laborexperimenten veränderte sich der TRF2-Spiegel, wenn die Zellen zwischen Ruhe, Regeneration und dem Auffüllen der Reserve wechselten.
Der Verlust der Zellidentität beeinträchtigt die Muskelregeneration
Um herauszufinden, was ohne TRF2 geschieht, entfernten Wissenschaftler dieses Protein aus den Muskelstammzellen von Labormäusen. Zunächst sahen die Muskeln der Tiere normal aus: Die Forscher beobachteten keine unmittelbaren Schäden am bereits vorhandenen Gewebe. Mit der Zeit nahm jedoch die Zahl der funktionsfähigen Stammzellen ab. Dadurch ließ die Fähigkeit der Muskeln, auf Verletzungen zu reagieren, allmählich nach, obwohl das Gewebe zunächst äußerlich keine offensichtlichen Probleme aufwies.
Die Forscher hatten erwartet, dass die TRF2-freien Zellen absterben würden: In anderen Geweben kann der Verlust dieses Proteins dazu führen. In den Muskelstammzellen zeigte sich jedoch ein anderes Bild. Die Zellen blieben am Leben, verloren aber die molekularen Merkmale, die sie für ihre spezialisierte Funktion benötigen. Das Problem bestand also nicht einfach im Absterben der Zellen, sondern im Verlust des biologischen Programms, das es ihnen ermöglicht, Muskelgewebe zu erkennen und zu regenerieren.
Die Folgen wurden nach einer Muskelverletzung sichtbar. Anstelle von gesundem Gewebe, das sich regenerierte, sammelten sich Fett- und Narbengewebe an. Dieser Ersatz stellt die normale Funktion des Muskels nicht wieder her. Daher hängt der Verlust der Stammzellidentität mit einer erheblichen Verschlechterung der Regeneration zusammen. Die leitende Studienautorin Fotini Mourkioti merkte an, dass dieses Ergebnis die Vorstellung von der Rolle von TRF2 verändert: Der Verlust der Zellidentität kann die Möglichkeit einer Regeneration nach einer Verletzung grundsätzlich infrage stellen.
Die Rolle von TRF2 in einem Modell der Duchenne-Muskeldystrophie
Das Team untersuchte außerdem die Bedeutung von TRF2 in einem Modell der Duchenne-Muskeldystrophie – einer schweren Erbkrankheit, bei der die Muskeln nach und nach schwächer werden und zugrunde gehen. Für einen Organismus mit dieser Erkrankung sind der Erhalt gesunden Muskelgewebes und dessen Regeneration besonders wichtig. Im Mausmodell ging die Entfernung von TRF2 aus den Muskelstammzellen mit einer drastischen Verschlechterung des Zustands einher: Die Degeneration schritt schneller voran, und die Lebenserwartung der betroffenen Tiere sank.
Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass TRF2 dazu beiträgt, das regenerative Potenzial von Muskeln zu erhalten, die durch eine Erbkrankheit bereits belastet sind. Die Studie beweist jedoch nicht, dass sich das Protein als fertige Therapie für die Duchenne-Muskeldystrophie einsetzen lässt. Die Autoren sprechen von einem möglichen Ansatzpunkt für weitere Forschung: Es soll untersucht werden, ob sich der identifizierte Mechanismus beeinflussen und dadurch die Funktion der Stammzellen unterstützen lässt. Die Wirksamkeit eines solchen Ansatzes als Behandlung ist durch die vorliegenden Ergebnisse nicht belegt.
Wichtig ist auch, die Grenzen der durchgeführten Untersuchungen zu berücksichtigen: Die beschriebenen Experimente mit der Entfernung von TRF2 wurden an Mäusen durchgeführt, unter anderem in einem Krankheitsmodell. Sie zeigen die Folgen des Proteinverlusts unter diesen Bedingungen, belegen aber nicht, dass eine vergleichbare Methode bereits als Behandlung beim Menschen getestet wurde. Ebenso ist nicht geklärt, ob sich der TRF2-Spiegel oder seine Aktivität sicher steuern lässt, um die Geweberegeneration zu fördern. Das praktische Ergebnis der Arbeit ist daher derzeit ein entdeckter biologischer Mechanismus und keine klinische Empfehlung.
Zusammenhang mit der Genregulation und Fragen für die weitere Forschung
Um zu verstehen, wie das Protein diese Funktion erfüllen kann, untersuchten die Forschenden seine Wechselwirkung mit dem Genom. TRF2 bindet nicht nur an den Enden der Chromosomen, sondern auch an regulatorische Bereiche in verschiedenen Regionen des Genoms. Diese Bereiche steuern, welche Gene aktiv und welche inaktiv sind, und beeinflussen dadurch das Verhalten der Zellen. Für Muskelstammzellen ist ein bestimmtes Muster der Genaktivität wichtig, das ihre Identität und ihre Regenerationsfähigkeit erhält.
Viele DNA-Abschnitte, die mit TRF2 assoziiert sind, enthalten Strukturen, die G-Quadruplexe genannt werden. Sie entstehen in guaninreichen Bereichen, wenn sich die DNA zu einer ungewöhnlichen Konfiguration faltet, an der vier miteinander interagierende Stränge oder Segmente beteiligt sind. Diese Strukturen wecken das Interesse von Wissenschaftlern, da sie die Genaktivität beeinflussen können. Sie werden auch als mögliche Ziele für Krebstherapien untersucht. In der vorliegenden Beschreibung der Arbeit wird jedoch nicht berichtet, dass dieser Ansatz an Patienten getestet wurde.
Die Beobachtungen werfen auch eine weitergehende Frage auf: Wie lässt sich die Regenerationsfähigkeit der Skelettmuskulatur damit in Einklang bringen, dass Krebs, der aus Muskelgewebe hervorgeht, relativ selten ist? Die Autoren sind der Ansicht, dass die Untersuchung von TRF2 dabei helfen könnte, die Unterschiede zwischen der Muskelregeneration und der Krebsentwicklung zu erforschen. Die Ergebnisse erklären diesen Unterschied jedoch noch nicht und zeigen auch nicht, dass der entdeckte Mechanismus Tumoren verhindert. Für eine solche Schlussfolgerung sind weitere Untersuchungen erforderlich; bislang wurde eine Rolle von TRF2 bei der Erhaltung von Muskelstammzellen festgestellt.
Quelle: ScienceDaily
