TRF2 pomaga komórkom macierzystym mięśni zachować zdolność do odbudowy tkanki

• TRF2 pomaga zachować tożsamość mięśniowych komórek macierzystych i ich zdolność do regeneracji tkanki.
• U myszy pozbawionych TRF2 uszkodzona mięśniówka z czasem była zastępowana przez tkankę tłuszczową i bliznowatą.
• W modelu dystrofii Duchenne’a usunięcie TRF2 przyspieszało degenerację i skracało życie zwierząt.

Nieoczekiwana funkcja białka znanego z ochrony chromosomów

Naukowcy z Perelman School of Medicine na Uniwersytecie Pensylwanii odkryli, że białko TRF2 jest potrzebne nie tylko do ochrony chromosomów. Pomaga ono również zachować właściwości mięśniowych komórek macierzystych — komórek, od których zależy regeneracja tkanki po uszkodzeniach. Wyniki pracy opublikowano w czasopiśmie Science Advances. Autorzy uważają, że odkrycie może wskazać nowe kierunki badań nad chorobami mięśni, ale samo w sobie nie oznacza jeszcze opracowania terapii.

Zazwyczaj mięśniowe komórki macierzyste przez większość czasu pozostają nieaktywne. Po urazie uaktywniają się, namnażają i uczestniczą w zastępowaniu uszkodzonej tkanki mięśniowej. Część komórek powraca następnie do stanu spoczynku, zachowując rezerwę na wypadek przyszłych uszkodzeń. Dlatego ważna jest nie tylko zdolność komórek do podziału w trakcie regeneracji, lecz także utrzymanie populacji, która będzie mogła powtórzyć ten cykl w przyszłości.

Wcześniej TRF2 badano przede wszystkim jako białko chroniące telomery — struktury na końcach chromosomów, które pomagają zabezpieczać je przed degradacją i błędnym rozpoznaniem jako uszkodzonego DNA. Nowe badanie wskazuje na jeszcze jedną funkcję tego białka: podtrzymywanie instrukcji genetycznych określających tożsamość mięśniowych komórek macierzystych. W eksperymentach laboratoryjnych poziom TRF2 zmieniał się, gdy komórki przechodziły między stanem spoczynku, regeneracją i uzupełnianiem rezerwy.

Utrata tożsamości komórkowej zaburza regenerację mięśni

Aby ustalić, co dzieje się przy braku TRF2, naukowcy usunęli to białko z mięśniowych komórek macierzystych myszy laboratoryjnych. Początkowo mięśnie zwierząt wyglądały normalnie: badacze nie zaobserwowali natychmiastowego uszkodzenia istniejącej tkanki. Z czasem jednak liczba funkcjonalnych komórek macierzystych malała. W rezultacie zdolność mięśni do reagowania na uszkodzenia stopniowo słabła, choć początkowy wygląd tkanek nie wskazywał na żaden wyraźny problem.

Naukowcy spodziewali się, że komórki pozbawione TRF2 obumrą — w innych tkankach utrata tego białka może prowadzić do takiego skutku. W mięśniowych komórkach macierzystych zaobserwowano jednak inny obraz. Komórki pozostawały żywe, ale traciły cechy molekularne niezbędne do pełnienia swojej wyspecjalizowanej funkcji. Innymi słowy, problemem nie była po prostu śmierć komórek, lecz utrata programu biologicznego, który pozwala im rozpoznawać i regenerować tkankę mięśniową.

Skutki stały się widoczne po uszkodzeniu mięśni. Zamiast zdrowej tkanki odbudowywanej w mięśniach gromadziły się tłuszcz i tkanka bliznowata. Takie zastąpienie tkanki nie przywraca mięśniom prawidłowej funkcji, dlatego utrata tożsamości komórek macierzystych wiąże się z poważnym pogorszeniem regeneracji. Starsza autorka badania, Fotini Mourkioti, zauważyła, że wynik ten zmienia sposób postrzegania roli TRF2: utrata tożsamości komórkowej może podważyć samą możliwość regeneracji po urazie.

Rola TRF2 w modelu dystrofii mięśniowej Duchenne’a

Zespół sprawdził również znaczenie TRF2 w modelu dystrofii mięśniowej Duchenne’a — ciężkiej choroby dziedzicznej, w której mięśnie stopniowo słabną i ulegają zniszczeniu. U osób dotkniętych tą chorobą szczególnie ważne jest utrzymanie zdrowej tkanki mięśniowej i jej regeneracja. W modelu mysim usunięcie TRF2 z mięśniowych komórek macierzystych wiązało się z gwałtownym pogorszeniem stanu: zwyrodnienie postępowało szybciej, a długość życia chorych zwierząt ulegała skróceniu.

Wyniki te wskazują, że TRF2 pomaga zachować potencjał regeneracyjny mięśni już obciążonych chorobą dziedziczną. Badanie nie dowodzi jednak, że białko to można wykorzystać jako gotową terapię dystrofii Duchenne’a. Autorzy wskazują na możliwy kierunek dalszych badań: sprawdzenie, czy można oddziaływać na wykryty mechanizm, a tym samym wspierać funkcjonowanie komórek macierzystych. Przedstawione wyniki nie potwierdzają skuteczności takiego podejścia jako metody leczenia.

Należy również uwzględnić ograniczenia przeprowadzonych badań: opisane eksperymenty polegające na usunięciu TRF2 przeprowadzono na myszach, także w modelu choroby. Pokazują one skutki utraty tego białka w tych warunkach, ale nie oznaczają, że podobną metodę sprawdzono już jako terapię u ludzi. Nie ustalono również, czy można bezpiecznie regulować poziom lub aktywność TRF2 w celu regeneracji tkanek. Dlatego praktycznym rezultatem tych prac jest obecnie odkrycie mechanizmu biologicznego, a nie zalecenie kliniczne.

Związek z regulacją genów i pytania do dalszych badań

Aby zrozumieć, jak białko może pełnić tę funkcję, badacze przyjrzeli się jego interakcjom z genomem. Oprócz działania na końcach chromosomów TRF2 wiąże się z regionami regulatorowymi w różnych częściach genomu. Regiony te uczestniczą w kontrolowaniu tego, które geny są aktywne, a które wyłączone, wpływając tym samym na zachowanie komórek. W przypadku komórek macierzystych mięśni ważny jest szczególny wzorzec aktywności genów, który podtrzymuje ich tożsamość i zdolność do regeneracji.

Wiele odcinków DNA związanych z TRF2 zawiera struktury nazywane G-kwadrupleksami. Powstają one w obszarach bogatych w guaninę, gdy DNA składa się w nietypową konfigurację obejmującą cztery oddziałujące ze sobą nici lub segmenty. Struktury te przyciągają uwagę naukowców, ponieważ mogą wpływać na działanie genów. Bada się je również jako potencjalne cele terapii raka. W przedstawionym opisie pracy nie ma jednak informacji o tym, by sprawdzano takie podejście u pacjentów.

Obserwacje te otwierają również szersze pytanie: jak pogodzić zdolność mięśni szkieletowych do regeneracji z faktem, że nowotwory wywodzące się z tkanki mięśniowej występują stosunkowo rzadko. Autorzy sądzą, że badania nad TRF2 mogą pomóc w poznaniu różnic między regeneracją mięśni a rozwojem raka. Wyniki nie wyjaśniają jednak na razie tej różnicy ani nie pokazują, że odkryty mechanizm zapobiega powstawaniu guzów. Aby wyciągnąć taki wniosek, potrzebne będą dalsze badania; na razie ustalono, że TRF2 odgrywa rolę w utrzymywaniu mięśniowych komórek macierzystych.

Źródło: ScienceDaily