LASSS усилила связывание HGF с рецептором, важным для восстановления мышц
- LASSS усилил связывание HGF с рецептором c-met более чем вдвое в лабораторном эксперименте
- HGF участвует в активации спутниковых клеток, которые помогают восстанавливать мышечную ткань
- Испытания описывают молекулярный эффект, а не доказанное лечение возрастной потери мышечной функции
Возраст ослабляет систему восстановления мышц
Скелетные мышцы позволяют человеку двигаться, поднимать предметы и удерживать позу, но с возрастом их сила и способность восстанавливаться могут снижаться. В тканях со временем способны накапливаться жировые отложения и рубцовые изменения, а число специализированных волокон, необходимых для быстрых и мощных движений, может уменьшаться. Такие перемены затрагивают не только физическую работоспособность: повседневные действия становятся сложнее, а подвижность и самостоятельность постепенно сокращаются.
Исследователи из Японии изучили один из механизмов, который может быть связан с ухудшением мышечной регенерации. Команда под руководством профессора Рюити Тацумии с факультета сельского хозяйства Университета Кюсю сосредоточилась на белке HGF и его взаимодействии с клеточным рецептором. Работа опубликована в журнале Scientific Reports. Авторы рассматривают полученные результаты как возможную основу нового подхода, но не сообщают о готовой терапии или доказанном способе остановить возрастные изменения.
У скелетных мышц есть собственная система восстановления после износа и повреждений. Важную роль в ней играют спутниковые клетки — специализированные стволовые клетки, расположенные рядом с мышечными волокнами. Обычно они находятся в неактивном состоянии, но при необходимости могут включиться в работу, размножаться и превращаться в мышечные клетки. Благодаря этому они участвуют в восстановлении поврежденной ткани. Насколько эффективно запускается этот процесс, зависит, среди прочего, от молекулярных сигналов, поступающих к клеткам.
HGF передает сигнал спутниковым клеткам
Одним из таких сигналов служит белок, известный как фактор роста гепатоцитов, или HGF. Несмотря на название, его функции не ограничиваются печенью: в мышцах он помогает активировать спутниковые клетки. В обычных условиях HGF находится в поддерживающем материале вокруг мышечных волокон. При повреждении, движении или растяжении мышцы белок может высвобождаться и затем связываться с рецептором c-met на поверхности клеток, участвующих в регенерации.
Связавшись с c-met, HGF помогает вывести спутниковые клетки из состояния покоя. После этого клетки могут размножаться, созревать и включаться в восстановление мышечных волокон. Рецепторы в этой системе работают как точки приема молекулярного сигнала: взаимодействие белка с рецептором запускает ответ внутри клетки. Поэтому важна не только выработка HGF, но и сохранение его способности распознавать и активировать c-met. Нарушение такого контакта может ослабить один из этапов естественного ремонта мышц.
Предыдущие исследования группы выявили, что HGF может подвергаться нитрованию — химической модификации, при которой к определенным участкам белка присоединяется нитрогруппа. Такая перемена способна изменить свойства белка и помешать его нормальной работе. У HGF исследователи выделили две уязвимые позиции: Y198 и Y250. Обе находятся в области, необходимой для связывания с c-met. Если эти участки нитруются, белку становится труднее взаимодействовать с рецептором.
Нитрование мешает белку связываться с рецептором
Авторы предполагают, что это может объяснять часть возрастного ослабления регенерации: HGF способен продолжать вырабатываться, но химическое изменение уже произведенного белка мешает ему передать сигнал клеткам. В таком случае проблема не сводится к недостатку самого фактора роста. Профессор Тацумия описал именно эту возможность как повод искать соединение, которое могло бы защитить HGF от нитрования или компенсировать вызванную им потерю функции. Это объяснение остается предполагаемым механизмом, а не установленной причиной всех возрастных изменений мышц.
Для проверки идеи команда изучила два соединения с антиоксидантными свойствами: глутатионтрисульфид, обозначаемый GSSSG, и липоевый трисульфид LASSS. Антиоксиданты могут ограничивать некоторые виды химических повреждений, возникающих под действием реактивных молекул. Оба вещества принадлежат к семейству трисульфидов, характерная черта которого — цепочка из трех соединенных атомов серы. По описанию исследования, такие молекулы способны участвовать в окислительно-восстановительных реакциях.
В первых лабораторных опытах и GSSSG, и LASSS уменьшали нитрование двух уязвимых участков HGF. Однако этого оказалось недостаточно, чтобы полностью восстановить способность белка связываться с рецептором. Поэтому ученые изменили количество трисульфида относительно HGF. В источнике указано, что молярное соотношение изменили с 1:4000 на 1:8000, а при более высокой концентрации исследователи увидели эффект, выходящий за рамки простого уменьшения химической модификации белка.
LASSS усилил связывание, но клинический эффект не проверен
Особенно заметный результат показал LASSS: обработанный им HGF связывался с c-met более чем вдвое сильнее, чем необработанный белок. Иными словами, в эксперименте выросла аффинность взаимодействия с рецептором — важный этап передачи сигнала спутниковым клеткам. LASSS также повысил устойчивость HGF к потере функции из-за нитрования, в особенности в позиции Y198. Эти наблюдения относятся к молекулярным измерениям и сами по себе не показывают, что у испытуемых людей улучшились сила или способность мышц восстанавливаться.
Эффект на связывание оказался специфичным для LASSS в описанных экспериментах. GSSSG тоже уменьшал нитрование HGF на раннем этапе, но аналогичного усиления взаимодействия с c-met не дал. Это различие важно для интерпретации: общий антиоксидантный эффект двух соединений не объясняет полностью результат, полученный с LASSS. Исследование указывает на особое влияние конкретного трисульфида на взаимодействие белка и рецептора, однако приведенные данные не устанавливают, каким именно образом возникает это усиление.
Практическое значение открытия пока ограничено возможностью лучше понять молекулярную регуляцию восстановления мышц. В предоставленном описании представлены лабораторные эксперименты с HGF, нитрованием и рецептором, но не сообщается о проверке LASSS как лечения у людей или о его влиянии на повседневную подвижность. Поэтому нельзя заключить, что соединение предотвращает возрастную потерю мышечной массы или возвращает силу. Следующий важный вопрос — подтвердится ли эффект за пределами описанных опытов и окажется ли он применимым к живой мышечной ткани.
Источник: ScienceDaily
