LASSS zwiększył wiązanie HGF z receptorem ważnym dla regeneracji mięśni

• LASSS ponad dwukrotnie zwiększył wiązanie HGF z receptorem c-met w eksperymencie laboratoryjnym
• HGF uczestniczy w aktywacji komórek satelitarnych, które pomagają regenerować tkankę mięśniową
• Badania opisują efekt molekularny, a nie potwierdzoną metodę leczenia związanego z wiekiem osłabienia funkcji mięśni

Wraz z wiekiem układ regeneracji mięśni słabnie

Mięśnie szkieletowe umożliwiają poruszanie się, podnoszenie przedmiotów i utrzymywanie postawy, jednak wraz z wiekiem ich siła i zdolność do regeneracji mogą się zmniejszać. Z czasem w tkankach mogą gromadzić się złogi tłuszczu i zmiany bliznowate, a liczba wyspecjalizowanych włókien potrzebnych do szybkich i silnych ruchów może maleć. Zmiany te wpływają nie tylko na sprawność fizyczną: codzienne czynności stają się trudniejsze, a mobilność i samodzielność stopniowo się ograniczają.

Naukowcy z Japonii zbadali jeden z mechanizmów, który może mieć związek z pogorszeniem regeneracji mięśni. Zespół pod kierownictwem profesora Ryuichiego Tatsumiego z Wydziału Rolnictwa Uniwersytetu Kiusiu skupił się na białku HGF i jego interakcji z receptorem komórkowym. Wyniki pracy opublikowano w czasopiśmie „Scientific Reports”. Autorzy traktują je jako możliwą podstawę nowego podejścia, ale nie informują o gotowej terapii ani o sprawdzonej metodzie powstrzymywania zmian związanych z wiekiem.

Mięśnie szkieletowe mają własny system regeneracji po zużyciu i uszkodzeniach. Ważną rolę odgrywają w nim komórki satelitarne — wyspecjalizowane komórki macierzyste położone w pobliżu włókien mięśniowych. Zwykle pozostają nieaktywne, ale w razie potrzeby mogą się uaktywnić, namnażać i przekształcać w komórki mięśniowe. Dzięki temu uczestniczą w odbudowie uszkodzonej tkanki. Skuteczność uruchomienia tego procesu zależy między innymi od sygnałów molekularnych docierających do komórek.

HGF przekazuje sygnał komórkom satelitarnym

Jednym z takich sygnałów jest białko znane jako czynnik wzrostu hepatocytów, czyli HGF. Mimo swojej nazwy nie pełni ono funkcji wyłącznie w wątrobie: w mięśniach pomaga aktywować komórki satelitarne. W normalnych warunkach HGF znajduje się w macierzy podporowej otaczającej włókna mięśniowe. Wskutek uszkodzenia, ruchu lub rozciągania mięśnia białko może zostać uwolnione, a następnie związać się z receptorem c-met na powierzchni komórek uczestniczących w regeneracji.

Po związaniu z c-met HGF pomaga wybudzić komórki satelitarne ze stanu spoczynku. Następnie komórki mogą się namnażać, dojrzewać i uczestniczyć w odbudowie włókien mięśniowych. Receptory w tym układzie działają jak punkty odbioru sygnałów molekularnych: interakcja białka z receptorem uruchamia odpowiedź wewnątrz komórki. Dlatego ważne jest nie tylko wytwarzanie HGF, lecz także zachowanie jego zdolności do rozpoznawania i aktywowania c-met. Zakłócenie tego kontaktu może osłabić jeden z etapów naturalnej naprawy mięśni.

Wcześniejsze badania grupy wykazały, że HGF może ulegać nitrowaniu — modyfikacji chemicznej, w wyniku której do określonych miejsc białka przyłącza się grupa nitrowa. Taka zmiana może wpłynąć na właściwości białka i zakłócić jego prawidłowe działanie. W przypadku HGF badacze wskazali dwa podatne miejsca: Y198 i Y250. Oba znajdują się w obszarze niezbędnym do wiązania z c-met. Jeśli te miejsca ulegają nitrowaniu, białku trudniej jest oddziaływać z receptorem.

Nitrowanie utrudnia wiązanie białka z receptorem

Autorzy przypuszczają, że może to wyjaśniać część związanego z wiekiem osłabienia regeneracji: HGF może być nadal wytwarzany, ale modyfikacja chemiczna już wyprodukowanego białka uniemożliwia mu przekazywanie sygnału komórkom. W takim przypadku problem nie sprowadza się do niedoboru samego czynnika wzrostu. Profesor Tatsumiya opisał tę możliwość jako powód do poszukiwania związku, który mógłby chronić HGF przed nitrowaniem lub kompensować wywołaną nim utratę funkcji. To wyjaśnienie pozostaje postulowanym mechanizmem, a nie ustaloną przyczyną wszystkich związanych z wiekiem zmian w mięśniach.

Aby sprawdzić tę hipotezę, zespół zbadał dwa związki o właściwościach przeciwutleniających: trisulfid glutationu, oznaczany jako GSSSG, oraz trisulfid kwasu liponowego LASSS. Antyoksydanty mogą ograniczać niektóre rodzaje uszkodzeń chemicznych powstających pod wpływem reaktywnych cząsteczek. Obie substancje należą do rodziny trisulfidów, której charakterystyczną cechą jest łańcuch złożony z trzech połączonych atomów siarki. Według opisu badania takie cząsteczki mogą uczestniczyć w reakcjach utleniania i redukcji.

W pierwszych eksperymentach laboratoryjnych zarówno GSSSG, jak i LASSS zmniejszały nitrowanie dwóch podatnych miejsc HGF. Nie wystarczyło to jednak do pełnego przywrócenia zdolności białka do wiązania się z receptorem. Dlatego naukowcy zmienili ilość trisulfidu w stosunku do HGF. Źródło podaje, że stosunek molowy zmieniono z 1:4000 na 1:8000, a przy wyższym stężeniu badacze zaobserwowali efekt wykraczający poza zwykłe ograniczenie modyfikacji chemicznej białka.

LASSS zwiększył wiązanie, ale efekt kliniczny nie został zweryfikowany

Szczególnie wyraźny wynik uzyskano dla LASSS: HGF poddany jego działaniu wiązał się z c-met ponad dwukrotnie silniej niż białko niepoddane obróbce. Innymi słowy, w eksperymencie wzrosło powinowactwo do receptora — ważny etap przekazywania sygnału do komórek satelitarnych. LASSS zwiększył również odporność HGF na utratę funkcji wskutek nitrowania, zwłaszcza w pozycji Y198. Obserwacje te dotyczą pomiarów molekularnych i same w sobie nie dowodzą, że u badanych osób poprawiła się siła mięśni lub ich zdolność do regeneracji.

W opisanych eksperymentach wpływ na wiązanie był swoisty dla LASSS. GSSSG również ograniczał nitrowanie HGF na wczesnym etapie, ale nie wzmacniał w podobny sposób interakcji z c-met. To rozróżnienie jest ważne dla interpretacji: ogólny efekt antyoksydacyjny obu związków nie wyjaśnia w pełni wyniku uzyskanego dla LASSS. Badanie wskazuje na szczególny wpływ konkretnego trisulfidu na interakcję białka z receptorem, jednak przedstawione dane nie ustalają, w jaki dokładnie sposób dochodzi do tego wzmocnienia.

Praktyczne znaczenie tego odkrycia na razie ogranicza się do możliwości lepszego zrozumienia molekularnej regulacji regeneracji mięśni. W przedstawionym opisie omówiono eksperymenty laboratoryjne z HGF, nitrowaniem i receptorem, ale nie podano informacji o badaniu LASSS jako metody leczenia u ludzi ani o jego wpływie na codzienną sprawność ruchową. Nie można więc stwierdzić, że związek ten zapobiega związanemu z wiekiem zanikowi mięśni lub przywraca siłę. Kolejnym ważnym pytaniem jest to, czy efekt ten zostanie potwierdzony poza opisanymi eksperymentami i czy okaże się przydatny w żywej tkance mięśniowej.

Źródło: ScienceDaily