Nuovo modo di attivare la proteina pyrina attraverso il regolatore CDC42

Tre laboratori indipendenti, utilizzando diversi approcci sperimentali, hanno identificato un modo precedentemente sconosciuto per attivare il pirina — una proteina chiave dell'inflammasoma, le mutazioni nel cui gene causano la febbre mediterranea familiare e altre malattie autoinfiammatorie.

I ricercatori hanno scoperto che il regolatore del ciclo cellulare CDC42 è in grado di interagire direttamente con il dominio C-terminale del pirina. Questo legame porta all'attivazione del pirina, in modo simile al meccanismo già descritto che dipende dalla proteina RhoA.

Gli esperimenti condotti in diversi modelli hanno mostrato che un'attività aumentata di CDC42 è associata a un potenziamento dell'assemblaggio dell'inflammasoma, come confermato dall'aumento dei livelli di caspasi attive e citochine pro-infiammatorie. Inoltre, il blocco di CDC42 sopprimeva questi effetti, indicando il suo ruolo chiave nel processo.

In passato si pensava che l'attivazione del pirina avvenisse esclusivamente attraverso la via dipendente da RhoA, che regola le strutture dell'actina e controlla così la disponibilità del pirina ai suoi substrati. La scoperta di una via alternativa dipendente da CDC42 amplia la comprensione di come la cellula possa rispondere rapidamente ai segnali di stress.

L'importanza del risultato è confermata dal fatto che la febbre mediterranea familiare è caratterizzata da episodi ripetuti di febbre, dolori addominali e infiammazioni, legate alla disregolazione del pirina. Un nuovo meccanismo potrebbe costituire la base per lo sviluppo di strategie terapeutiche più mirate, volte a modulare CDC42 o la sua interazione con il pirina.

Contesto e prospettive

CDC42 è noto come uno dei principali regolatori del ciclo cellulare, della polarità e della migrazione. Il suo coinvolgimento nelle risposte immunitarie è appena iniziato a essere studiato, e i dati attuali indicano un ruolo più ampio nel controllo dei processi infiammatori di quanto si pensasse in precedenza.

La pubblicazione dei risultati sulla rivista Science Immunology è accompagnata da commenti di un esperto indipendente, che ha sottolineato che la scoperta potrebbe cambiare l'approccio al trattamento delle malattie autoinfiammatorie, consentendo di considerare due vie di segnalazione parallele nello sviluppo di farmaci.

In questo modo, il percorso di attivazione del pirina dipendente da CDC42 scoperto rappresenta un passo importante verso una comprensione più completa dei meccanismi molecolari alla base delle sindromi autoinfiammatorie familiari e apre nuove opportunità per l'intervento clinico.

Fonte: N+1