LASSS verstärkte die Bindung von HGF an einen für die Muskelregeneration wichtigen Rezeptor
- LASSS verstärkte in einem Laborexperiment die Bindung von HGF an den c-met-Rezeptor um mehr als das Doppelte
- HGF ist an der Aktivierung von Satellitenzellen beteiligt, die zur Reparatur von Muskelgewebe beitragen
- Die Versuche beschreiben einen molekularen Effekt, keine nachgewiesene Behandlung des altersbedingten Verlusts der Muskelfunktion
Mit zunehmendem Alter lässt das Reparatursystem der Muskeln nach
Die Skelettmuskulatur ermöglicht es, sich zu bewegen, Gegenstände zu heben und die Körperhaltung zu bewahren. Mit zunehmendem Alter können jedoch ihre Kraft und ihre Fähigkeit zur Regeneration nachlassen. Mit der Zeit können sich im Gewebe Fettablagerungen und Narbengewebe bilden, während die Zahl spezialisierter Fasern, die für schnelle und kraftvolle Bewegungen benötigt werden, abnehmen kann. Diese Veränderungen beeinträchtigen nicht nur die körperliche Leistungsfähigkeit: Alltägliche Handlungen werden schwieriger, und Mobilität sowie Selbstständigkeit nehmen allmählich ab.
Forschende aus Japan haben einen Mechanismus untersucht, der mit einer nachlassenden Muskelregeneration zusammenhängen könnte. Das Team unter der Leitung von Professor Ryuichi Tatsumi von der Fakultät für Landwirtschaft der Universität Kyushu konzentrierte sich auf das Protein HGF und dessen Wechselwirkung mit einem Zellrezeptor. Die Arbeit wurde in der Fachzeitschrift Scientific Reports veröffentlicht. Die Autoren betrachten ihre Ergebnisse als mögliche Grundlage für einen neuen Ansatz, berichten jedoch weder von einer fertigen Therapie noch von einer nachgewiesenen Methode, altersbedingte Veränderungen aufzuhalten.
Skelettmuskeln verfügen über ein eigenes Reparatursystem, das nach Abnutzung und Verletzungen aktiv wird. Eine wichtige Rolle spielen dabei Satellitenzellen – spezialisierte Stammzellen, die sich in der Nähe der Muskelfasern befinden. Normalerweise sind sie inaktiv, können bei Bedarf jedoch aktiviert werden, sich vermehren und zu Muskelzellen entwickeln. So tragen sie zur Reparatur geschädigten Gewebes bei. Wie wirksam dieser Prozess in Gang gesetzt wird, hängt unter anderem von den molekularen Signalen ab, die die Zellen erreichen.
HGF sendet ein Signal an Satellitenzellen
Ein solches Signal ist ein Protein, das als Hepatozyten-Wachstumsfaktor oder HGF bekannt ist. Trotz seines Namens beschränken sich seine Funktionen nicht auf die Leber: In Muskeln trägt es dazu bei, Satellitenzellen zu aktivieren. Unter normalen Bedingungen befindet sich HGF in der Stützsubstanz rund um die Muskelfasern. Bei einer Verletzung, Bewegung oder Dehnung des Muskels kann das Protein freigesetzt werden und anschließend an den c-Met-Rezeptor auf der Oberfläche von Zellen binden, die an der Regeneration beteiligt sind.
Nach der Bindung an c-Met hilft HGF dabei, Satellitenzellen aus ihrem Ruhezustand zu holen. Danach können sich die Zellen vermehren und ausreifen sowie an der Reparatur der Muskelfasern mitwirken. Rezeptoren in diesem System funktionieren wie Empfangsstellen für molekulare Signale: Die Wechselwirkung zwischen Protein und Rezeptor löst eine Reaktion im Inneren der Zelle aus. Deshalb ist nicht nur die Produktion von HGF wichtig, sondern auch, dass es c-Met weiterhin erkennen und aktivieren kann. Wird dieser Kontakt gestört, kann dies eine der Phasen der natürlichen Muskelreparatur beeinträchtigen.
Frühere Untersuchungen der Gruppe ergaben, dass HGF nitrifiziert werden kann – eine chemische Modifikation, bei der eine Nitrogruppe an bestimmte Stellen des Proteins gebunden wird. Eine solche Veränderung kann die Eigenschaften des Proteins verändern und seine normale Funktion beeinträchtigen. Bei HGF identifizierten die Forschenden zwei anfällige Positionen: Y198 und Y250. Beide befinden sich in einem Bereich, der für die Bindung an c-met erforderlich ist. Werden diese Stellen nitrifiziert, fällt es dem Protein schwerer, mit dem Rezeptor zu interagieren.
Nitrifizierung erschwert dem Protein die Bindung an den Rezeptor
Die Autorinnen und Autoren vermuten, dass dies einen Teil der altersbedingten Abschwächung der Regeneration erklären könnte: HGF kann weiterhin produziert werden, doch die chemische Veränderung des bereits gebildeten Proteins hindert es daran, ein Signal an die Zellen weiterzuleiten. In diesem Fall liegt das Problem nicht allein an einem Mangel des Wachstumsfaktors selbst. Professor Tatsumiya beschrieb genau diese Möglichkeit als Anlass, nach einer Verbindung zu suchen, die HGF vor der Nitrifizierung schützen oder den dadurch verursachten Funktionsverlust ausgleichen könnte. Diese Erklärung ist ein vermuteter Mechanismus und keine erwiesene Ursache sämtlicher altersbedingter Veränderungen der Muskeln.
Um die Idee zu überprüfen, untersuchte das Team zwei Verbindungen mit antioxidativen Eigenschaften: Glutathiontrisulfid, abgekürzt GSSSG, und Lipoyltrisulfid LASSS. Antioxidantien können bestimmte Arten chemischer Schäden begrenzen, die durch reaktive Moleküle entstehen. Beide Substanzen gehören zur Familie der Trisulfide, deren charakteristisches Merkmal eine Kette aus drei miteinander verbundenen Schwefelatomen ist. Der Beschreibung der Studie zufolge können solche Moleküle an Redoxreaktionen beteiligt sein.
In ersten Laborexperimenten verringerten sowohl GSSSG als auch LASSS die Nitrierung zweier anfälliger Bereiche von HGF. Das reichte jedoch nicht aus, um die Fähigkeit des Proteins zur Bindung an den Rezeptor vollständig wiederherzustellen. Daher veränderten die Wissenschaftler die Menge des Trisulfids im Verhältnis zu HGF. Der Quelle zufolge wurde das molare Verhältnis von 1:4000 auf 1:8000 geändert. Bei einer höheren Konzentration beobachteten die Forscher einen Effekt, der über eine bloße Verringerung der chemischen Modifikation des Proteins hinausging.
LASSS verstärkte die Bindung, aber die klinische Wirkung wurde nicht untersucht.
Ein besonders deutliches Ergebnis zeigte LASSS: Das damit behandelte HGF band mehr als doppelt so stark an c-met wie das unbehandelte Protein. Mit anderen Worten: Im Experiment nahm die Affinität der Wechselwirkung mit dem Rezeptor zu – ein wichtiger Schritt bei der Signalübertragung an Satellitenzellen. LASSS erhöhte außerdem die Widerstandsfähigkeit von HGF gegen einen Funktionsverlust durch Nitrierung, insbesondere an Position Y198. Diese Beobachtungen beziehen sich auf molekulare Messungen und zeigen für sich genommen nicht, dass sich bei den getesteten Personen die Kraft oder die Regenerationsfähigkeit der Muskeln verbessert hat.
Der Effekt auf die Bindung war in den beschriebenen Experimenten spezifisch für LASSS. Auch GSSSG verringerte die Nitrierung von HGF in einer frühen Phase, führte jedoch nicht zu einer vergleichbaren Verstärkung der Wechselwirkung mit c-met. Dieser Unterschied ist für die Interpretation wichtig: Der allgemeine antioxidative Effekt beider Verbindungen erklärt das mit LASSS erzielte Ergebnis nicht vollständig. Die Studie weist auf einen besonderen Einfluss des spezifischen Trisulfids auf die Wechselwirkung zwischen Protein und Rezeptor hin; die vorgelegten Daten zeigen jedoch nicht, auf welche Weise diese Verstärkung zustande kommt.
Die praktische Bedeutung der Entdeckung beschränkt sich bislang darauf, die molekulare Regulation der Muskelregeneration besser zu verstehen. Die vorliegende Beschreibung umfasst Laborversuche mit HGF, Nitrierung und einem Rezeptor, berichtet jedoch weder über eine Prüfung von LASSS als Behandlung beim Menschen noch über Auswirkungen auf die alltägliche Beweglichkeit. Daher lässt sich nicht schlussfolgern, dass die Verbindung altersbedingtem Muskelverlust vorbeugt oder die Kraft wiederherstellt. Eine wichtige nächste Frage ist, ob sich der Effekt auch außerhalb der beschriebenen Versuche bestätigt und auf lebendes Muskelgewebe übertragbar ist.
Quelle: ScienceDaily
